1830年，美国国会通过了“印第安人驱逐法”（Indian Removal Act），并得到安德鲁· 杰克逊总统的批准。

此后国会调拨资金供联邦与部落谈判，将他们迁往西部。南方各部落面临来自州政府和联邦政府的双重压力，大多数部落无力抵抗，只好割让土地，拿到一些象征性赔款，然后动身前往西方。1637年，殖民者几乎把700多人的裴奎特部落斩尽杀绝，剩下的人被贩卖到西印度群岛，裴奎特成为第一个被灭绝的北美印第安部落。1644年，弗吉尼亚殖民地议会正式宣布对印第安人开战。据统计，1620-1750年间，约有10000印第安人直接或间接死于战乱，占到同期印第安人死亡总数的25%。其中，2950人被当场打死，795人重伤后死亡，6000人死于战败后被俘虏、奴役、虐待、饥荒等。移民和战乱还给印第安人带来了隐形“杀戮”——天花、麻疹、疟疾、鼠疫等传染性疾病从欧洲传入，长期与世隔绝的印第安人对这些致命病菌毫无抵抗力。1616-1617年，潘塔克塞特部落被一场传染病消灭；1616-1633年，鼠疫和天花横扫北美东北部，在康涅狄格河谷，病人死亡率达900‰以上。整个17世纪，北美印第安人中暴发了12次天花、4次麻疹、3次流感、2次白喉、1次斑疹伤寒、1次淋巴腺鼠疫和1次猩红热。然而，殖民者却将传染病视为战胜、消灭印第安人的天然手段。在庞蒂亚克战争（1763-1766年）中，白人统帅杰弗里·阿默斯特甚至故意把带有天花病毒的毯子散布到印第安人营地。印第安人染上天花后战斗力大减，不战而败。殖民者带来的另一个致命“武器”是：酒。因严重精神压抑和营养不良，印第安人极易酒精中毒，身体素质恶化。不少部落酗酒成风、组织松懈、秩序混乱，武士战斗力削弱、人口数量和质量下降。加上印第安人不会酿酒，只得依赖白人供应，因此加深陷殖民控制。